Warum redet man von Ivermectin-Empfindlichkeit beim Collie? Ivermectin ist ein Antiparasitikum welches zur Familie der Medikamenten Gruppe Avermectine (A: anti - Verm: Wurm - Ect: Ektoparasit - In: pharmazeutisches Produkt) gehört. Es wurde in den 80er Jahren vor allem für die Anwendung in der Rindfleischproduktion entwickelt. Es gilt in der Vieh-, Schweine-, Schaf-, Ziegen- und Pferdezucht als sicher anzuwendendes Mittel gegen Wurmbefall. Was die Harmlosigkeit für die Umwelt betrifft, sind heute bei diesem Medikament aber recht grosse Zweifel angebracht. So stellten verschieden Studien fest, dass Ivermectin durch die Kot-Ausscheidung der Nutztiere in die Umwelt gelangt und Flora und Fauna beträchtlich belastet. So stellte man fest, dass auf Weiden für ca. 4 Monate, für Kleinlebewesen und Insekten toxische Rückstände vorhanden sind. (Details auf http://www.roc.asso.fr/protection-faune/ivermectine.html ). Doch zurück zu den Hunden, 1983 zeigte zwei unabhängige Studien in den USA und Großbritannien erstmals, dass bei Hunden gravierende neurotoxische Effekte bei der Verabreichung von Ivermectin auftraten. Die betroffenen Tiere zeigten bereits bei einer Dosierung von 100 µg pro kg Körpergewicht neurotoxische Effekte. Im Gegensatz dazu, vertrugen nicht betroffene Tiere eine Gabe von bis zu 2000 µg pro kg Körpergewicht ohne das Auftreten eines klinischen Symptoms. Die auftretenden Symptome bei betroffenen Tieren können von Bewegungs- und Koordinationsstörungen, Desorientiertheit, Erbrechen und Zittern bis hin zu komatösen Zuständen reichen.  Für die Wurmbekämpfung bei den Hunden, wurden von Hersteller 400 µg pro kg Körpergewicht empfohlen.

Im Jahre 2001 entdeckten dann Forscher an der Universität von Washington einen einem Zusammenhang zischen einer geringen genetischen Anomalie (Mutation) in dem Gen MDR1 und die Sensibilität für viele Medikamente bei den Rassen des Typs Collie. Sie stellten fest. dass bei bestimmten Arzneimitteln das MDR1 Gen nicht funktionierte und gefährliche Substanzen durch die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn eindringen konnten. Im weitern wurde bekannte, das bei Abführmittel (Loperamide) die auf der Basis von Loperamid oder Immodium hergestellt werden sie selben Nebenwirkungen auftreten können. Sie können beim Collie und ihm verwandten Hunderassen zu sehr schwerwiegenden Vergiftungserscheinungen führen. Auch beim Menschen ist ein solcher Defekt bekannt, wobei kein Fall eines tödlichen Ausgangs aufgrund therapeutischer Loperamiddosierungen bekannt ist.
An der Universität von Washington wurden Versuche mit Knockout-Mäusen, bei der das MDR1-Gen ausgeschaltet werden konnte, durchgeführt. Es zeigte sich dabei, dass es bei der Verabreichung von Ivermectin zu Todesfällen bei Probanden mit ausgeschaltetem MDR1-Gen kam. Die Testes zeigten dass bei Mäusen mit einem funktionierenden MDR1-Gen diese Todesfälle ausblieben. Im Gehirn der verstorbenen Mäuse, konnte dann auch eine 87-fach höhere Ivermectin-Konzentration nachgewiesen werden. Im Weiteren wurde danach auch ein Collie untersucht, bei welchem der Verdacht vorlag, dass sein Tod auf eine Ivermectin-Vergiftung zurückzuführen ist. Auch bei ihm wurde eine stark erhöhe Ivermectin-Konzentration im Gehirn festgestellt. Der Verdacht lag somit nahe, dass bei manchen Hunden, im speziellen auch beim Collie, eine Mutation im MDR1-Gen vorliegt.
Erst mit der Generierung einer Knockout-Maus , bei der das MDR1A-Gen ausgeschaltet wurde, gelang die Aufklärung dieser Überempfindlichkeit. Bei Gabe von Ivermectin als Mittel gegen Parasiten kam es bei mdr1a(-/-) Mäusen, nicht jedoch bei mdr1a(+/-) oder mdr1a(+/+) Mäusen zu Todesfällen. Bei Untersuchungen der verstorbenen Mäuse konnte im Gehirn eine 87-fach höhere Ivermectin-Konzentration nachgewiesen werden. Bei einer Untersuchung eines an Ivermectin verstorbenen Collies wurde ebenfalls eine stark erhöhe Ivermectin-Konzentration im Gehirn festgestellt.
In einer Zusatzstudie wurde dann die genetischen Sequenzen des MDR1 eines Beagles und eines Ivermectin-sensitiven Collies untersucht. Dabei wurden eine Mutationen in der Gen-Sequenz des Collies festgestellt. Diese führten dazu, dass die Synthese des MDR1-Proteins abbricht. Aufgrund seiner Position im Leseraster des MDR1-Protein wird der Defekt als nt230(del4) MDR1-Mutation bezeichnet. Bei weiteren Untersuchungen konnte dieser Gendefekt bei verschiedenen; mit dem Collie nahe verwandten Hunderassen nachgewiesen werden. Aus diesem Grunde weiss man, dass es sich um einen sehr alten Gendefekt handelt. Er muss vor Mitte des 19. Jahrhunderts erstmals aufgetreten sein und hat sich bei allen, aus diesem Stamm entstandenen Rasse weiterverbreitet.

Prozentuale Verbreitung des MDR1 Defektes in den verschiedenen betroffenen Rassen

Was bewirkt nun diese Ivermectin-Empfindlichkeit?

Hat ein Hund ein mutiertes MDR1-Gen, so führt dies, wie bereits oben erwähnt, zu einer mangelhaften oder fehlenden Synthese des MDR1-Proteins. Die Entgiftung des Gehirns, die Hauptaufgabe des MDR1-Proteins, findet nur zum Teil statt. Körperfremde Stoffe, wie in gewissen Arzneimittel vorhandenen können nicht mehr aus dem Gehirn heraustransportiert werden. Dies führt zu einer Anhäufung dieser Stoffe und zur Vergiftungserscheinungen im Gehirn. Die folgende Grafik zeigt diesen Prozess in der Blut-Hirn-Schranke schematisch. Links, ein voll funktionierendes MDR1-Proteins, alle Stoffe werden gefiltert und wieder aus dem Gehirn in die Blutbahn befördert. Rechts ein mutiertes MDR1-Protein mit dem Defekt nt230(del4), Gewisse Stoffe wie zum Beispiel Ivermectin werden nicht als giftige Stoffe erkannt und deshalb nicht herausgefiltert. Bei betroffenen Tieren können daher nach der Verabreichung von bestimmten Wurmkuren, Durchfallmitteln oder Antibiotika starke neurotoxische Nebenwirkungen auftreten - bis zum Tod.

Links ein normales MDR1 MDR1-Protein, alle Medikamentenstoffe werden ausgefiltert, rechts ein mutiertes MDR1-Protein, hier schlüpfen einige Stoffe durch den MDR1-Filter hindurch.

Auswirkungen auf die Collie-Haltung

Als Collie-Halter sollten sie einige Dinge beachten. Sie sollten sich vergewissern dass ihr Tierarzt über die MDR1 Problematik bescheid weis. Die ist heute in den allermeisten Tierärzten der Fall. Vorsicht ist geboten wenn sie ihrem Collie Medikamente für Wurmkuren, Flohschutzmittel, gegen Durchfall oder Herzerkrankungen verabreichen. Medikamente mit den Wirkstoffen Ivermectin , Doramectin , Moxidectin (nur bei oraler Anwendung) und Loperamid , Milbenmycinoxim sollte gemieden werden. Es gibt keine Behandlung für den Collie, bei welcher zwingend auch nur eines der Risiko-Medikamente verwendet werden muss. Für alle möglichen Fälle gibt es andere, risikofreie Produkte. Wir verzichten in diesem Abschnitt auf den Hinweis, dass diese Empfehlungen nur für Collies gelten welche die Mutation in sich tragen. Es ist unser Überzeugung, dass wir keinem Hund, eines der Risiko-Medikamente verabreichen würde, und gemäss unseren Recherchen handeln auch viele Tierärzte so. Was für einen MDR1-Status ein Collie bei uns auch hat, auf die Medikamenten Auswahl hat dies keinen Einfluss. Diese Haltung wird auch durch eine neue amerikanische Studie bekräftigt, so wurden gemäss dieser Quelle auch Reaktionen bei Trägern (MDR1 +/-) beobachtet. Aus diesem Grunde werden in den USA Träger als "sensitive" bezeichnet und die vom Defekt betroffenen Hunde (MDR1 -/-) als "super sensitive". Diese Erkenntnis wirft natürlich viele Fragen auf und es wäre ja nicht das erste mal, dass in dem jungen, sehr komplexen Forschungsgebiet der Genetik, Thesen, Erkenntnisse und test grundsätzlich revidiert werden müssen.

Wie hoch ist das Risiko eigentlich?

Die Frage stellte sich Wolfgang Heizmann, 1. Vorsitzender des deutschen Collie Clubs (DCC), LG Baden-Württemberg. Er startete eine Umfragen bei 265 Collie-Züchter (Lang und Kurzhaar), mit dem Resultat:

• Von insgesamt 5461 gemeldeten Collies ist einer erkrankt und einer verstorben. Der Todesfall trug sich in Holland zu. Der Krankheitsfall trug sich in Deutschland zu.
• 0.018% der gemeldeten Collies verstarben an einer Medikamentenunverträglichkeit in Verbindung mit dem MDR1 Gendefekt.

Ich denke diese Zahlen sprechen für sich..eine Wahrscheinlichkeit von 0.018% heisst, dass auf 10'000 Collies, 2 wegen dieser Gen-Mutation sterben. Dazu ist zu bemerken, auch diese zwei sterben nur, wegen der Unvorsicht eines Menschen, der ihnen die falschen Medikamente gibt. Diese Tatsachen relativieren die Gefahr und lässt alle Collie-Halter wohl wieder ruhig schlafen.

Auswirkung auf die Zucht

Die Empfehlung der Projektgruppe "MDR1-Defekt beim Collie" am Fachbereich Veterinärmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen für die Zucht lautet: Den Gendefekt MDR1 nt230(del4) in der Zucht betroffener Hunderassen zu berücksichtigen. Dabei muss insbesondere bei den stark betroffenen Rassen, wie dem Collie, eine langfristig angelegte Zuchtstrategie verfolgt werden. Gemäss Dr. Joachim Geyer (Leiter der Gruppe), sieht diese "langfristige" Strategie wie folgt aus: Die Collies nur noch so zu verpaaren, dass keine vom Defekt betroffenen Welpen fallen können. Da sich bei der Vererbung um einen autosomal rezessiven Erbgang handelt sehen die Verpaarungsvarianten wie folgt aus:

Da der Gen-Pool einer Rasse immer nur so Gross sein kann, wie die Anzahl Tiere welche frei verpaart werden können würde das eine Verkleinerung des Genpools um ca. 77% bedeuten. Dabei wäre nicht berücksichtigt, dass die freien Tiere oft aus denselben oder nahe verwandten Zuchtlinien kommen. Zwei Gentest, MDR1(77%) und CEA (>75%) würden es schaffen, den Gen-Pool einer der gesündesten Hunderassen um 95% zu verkleinern..

Unsere Zucht wird da einen etwas anderen Weg bescreiten. Wir werden uns ähnlich wie bei der Bekämpfung der CEA verhalten. Das heisst, dass wir uns bemühen langfristig, im Bereich von einigen Collie-Generation, eine Verbesserung des MDR1-Status zu erreichen. Erste Priorität haben die klassischen Auswahlkriterien, wie wir sie in unserer Zuchtplanung deklariert haben. Wir werden jedoch den Aufwand nicht scheuen, durch GEN-Tests unsere Zuchtpopulation zu verbessern. Wir sind da natürlich auch auf die enge Zusammenarbeit mit befreundete Züchter angewiesen, die ähnlich denken und handeln. So sind wir zuversichtlich, dass wir weiterhin Zuchttiere mit einer grossen genetischen Varianz einsetzten können und trotzdem mit der Hilfe von Gentest unsere Zuchtpopulation langfristig entscheidend zu verbessern.

Fazit

Drei Viertel der gesamten Colliepopulation sollte gemäss dem Vorschlag der Projektgruppe "MDR1-Defekt beim Collie" nur beschränkt in der Zucht bleiben, und dies weil sich die Natur wieder mal vor den kommerziellen Interessen der Chemischen-Industrie beugen muss. Die Collies welche die Genmutation in sich tragen sind aus diesem Grund nicht krank und man kann durch einfache Nichtverabreichung bestimmter Medikamente auch verhindern, dass diese Hunde erkranken. Beim MDR1-Defekt wir wieder mal nach dem Motto vorgegangen: "Verträgt die Natur ein Produkt nicht, welches der Mensch produziert hat, soll sie sich gefälligst anpassen." oder "Was der Mensch versaut, soll die Natur schlucken". Lebewesen sind keine Maschinen, welche endlos perfektioniert werden können. Sie sind kostbare, komplexe Wunder der Natur, welche wir mit unserem beschränkten Wissen nicht einfach zurechtbiegen können.

Links zu diesem Thema:

TG - VERLAG BEUING - Der MDR1-Gendefekt beim Collie und bei verwandten Rassen
Collie-Revue - Dr. Joachim Geyer beantwortet offene Fragen zu diesem wichtigen Thema.
Freunde der Langhaar-Coliies - Zusammenfassung des Seminars unter der Leitung von Dr. Geyer
Stellungnahme Club für britische Hütehunde - Aktuell zur MDR1 Thematik